Am Ende der dritten Staffel war Jesse auf der Flucht und Mike im dicht auf den Fersen. Walt verhandelte währenddessen mit Gus um sein Leben. Verzweifelt darum bemüht, dem sicheren Tod zu entgehen, plante Walt seinen ehemaligen Laborassistenten Gale zu töten, um seine und Jesses Sicherheit zu gewährleisten. Das Vorhaben führte den bewaffneten Jesse schließlich zu Gales Haus, während Walt im Superlabor festgehalten wurde. In dieser Staffel erleiden Walt und Jesse persönlich, sowie berufliche Konsequenzen ihres Handelns. Für Spannung sorgt die Konfrontation zwischen Walt und seinem Arbeitgeber Gus, bei der keiner von beiden nachgeben will oder kann. Walt muss sich außerdem in einer neu aufnehmenden Beziehung zu Skyler zurechtfinden, die im Bemühen, sich mit Walt auszusöhnen, dessen Drogengeld waschen will, um ihre Schwester Marie und den angeschlagenen Hank finanziell abzusichern.