Als ein aus Hamburg kommendes Flugzeug auf dem Logan Airport in Boston landet, findet man nur noch Tote an Bord. Deswegen wird FBI Special Agent Olivia Dunham beauftragt, die Ermittlungen aufzunehmen. Dann wird ihr Partner, Special Agent John Scott, im Zuge der Ermittlungen fast getötet. Olivia sucht verzweifelt nach jemandem, der sie unterstützen kann und stößt auf den etwas kauzigen, aber cleveren Walter Bishop und dessen Sohn Peter. Bald führen die Ermittlungen zum milliardenschweren Konzern Massive Dynamic und der intriganten Firmenmanagerin Nina Sharp. Das Trio entdeckt, dass die Affäre um den tödlichen Flug immer größere Kreise zieht.