Über zehn Jahre nach ihrem "ersten Mal" im Sommer 1999 sind die Freunde um Jim, Stifler und Co aus "American Pie" wieder zurück! Ihre Unschuld haben sie längst verloren, den Abschlussball geschafft und auch die letzte Party ist auch schon einige Jahre her. Erwachsen, aber keinen Millimeter reifer, treffen sie sich in ihrem Heimatörtchen East Great Falls jetzt zu einem turbulenten Klassentreffen wieder. Und von Stiflers Mum bis hin zu Jims Dad sind alle wieder mit von der Partie.

Jim und Michelle sind noch verheiratet, obwohl eine attraktive Nachbarin Jim die Sache mit der Treue nicht gerade leicht macht. Kevin und Vicky haben sich getrennt, aus Oz ist ein richtiger Star geworden, Heather ist mit einem Chirurgen in der Midlife-Crisis zusammen und Finch ist ein internationaler Jet-Setter und Lebemann. Nur Stifler scheint sich nicht verändert zu haben und versucht noch immer an den alten, wilden Zeiten festzuhalten...