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In der Stadt, die niemals schläft, gibt es auch eine ruhelose Seele: Den exzentrischen Detektiv Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller) mit einem unstillbaren Durst nach intellektueller Herausforderung und einem unbarmherzigen Sinn für Gerechtigkeit. Als Berater der New Yorker Polizei übernimmt er die skurrilsten Fälle und verblüfft die erfahrensten Cops.

Aber er arbeitet nicht allein. Holmes vertraut auf Joan Watson (Lucy Liu), eine Ex-Medizinerin und die Einzige, die ihm geistig gewachsen ist. Ihre Partnerschaft mag fesselnd sein, aber sie ist nicht halb so faszinierend wie die unmöglichen Verwicklungen ihrer Fälle.