1963 wurden alle Insassen aus dem Bundesgefängnis auf der Insel Alcatraz in andere Haftanstalten verlegt. Zumindest ist das die offizielle Version. Denn jetzt tauchen die schlimmsten Kriminellen Amerikas - genannt die 63er - plötzlich in den Straßen von San Francisco auf, um ihre grausigen Verbrechen noch einmal zu begehen. Die erstklassige Detektivin Rebecca Madsen (Sarah Jones) und Alcatraz-Experte Diego Doc Soto (Jorge Garcia) bilden mit FBI-Agent Emerson Hauser (Sam Neill) und Dr. Lucy Banerjee (Parminder Nagra) ein Team, um herauszubekommen, warum die 63er plötzlich auftauchen. So entdecken sie eine noch viel größere und unheimlichere Bedrohung.