Der Spieler erlebt in Call of Juarez: Gunslinger die epische und gnadenlose Reise des abgebrühten Kopfgeldjägers Silas Greaves auf der Jagd nach den berüchtigtsten Gesetzlosen des Westens. Die Hetzjagd voller denkwürdiger Begegnungen verwischt die Grenzen zwischen Realität und Mythos und enthüllt die Wahrheit über die größten Legenden des Wilden Westens.