Angesiedelt in den Südstaaten, zwei Jahre vor dem Bürgerkrieg, erzählt Django Unchained die Geschichte von Django (Oscar®-Preisträger Jamie Foxx), einem Sklaven, dessen brutale Vergangenheit mit seinen Vorbesitzern dazu führt, dass er dem deutschstämmigen Kopfgeldjäger Dr. King Schultz (Oscar®-Preisträger Christoph Waltz) Auge in Auge gegenübersteht. Schultz verfolgt gerade die Spur der mordenden Brittle-Brüder und nur Django kann ihn ans Ziel führen. Der unorthodoxe Schultz sichert sich daher Djangos Hilfe, indem er ihm verspricht, ihn zu befreien, nachdem er die Brittles gefangen genommen hat – tot oder lebendig. Nach erfolgreicher Tat löst Schultz sein Versprechen ein und setzt Django auf freien Fuß. Dennoch gehen die beiden Männer ab jetzt nicht getrennte Wege. Stattdessen nehmen sie gemeinsam die meistgesuchten Verbrecher des Südens ins Visier. Während Django seine überlebensnotwendigen Jagdkünste weiter verfeinert, verliert er dabei sein größtes Ziel nicht aus den Augen: Er will seine Frau Broomhilda (Kerry Washington) finden und retten, die er einst vor langer Zeit an einen Sklavenhändler verloren hat. Ihre Suche führt Django und Schultz zu Calvin Candie (der für einen Oscar® nominierte Leonardo DiCaprio). Candie ist der Eigentümer von „Candyland“, einer berüchtigten Plantage. Als Django und Schultz das Gelände der Plantage unter Vorgabe falscher Identitäten auskundschaften, wecken sie das Misstrauen von Candies Haussklaven und rechter Hand Stephen (der für einen Oscar® nominierte Samuel L. Jackson). Jede ihrer Bewegungen wird fortan genau überwacht und eine heimtückische Organisation ist ihnen bald dicht auf den Fersen. Wenn Django und Schultz mit Broomhilda entkommen wollen, müssen sie sich zwischen Unabhängigkeit und Solidarität, zwischen Aufopferung und Überleben entscheiden.