Die Nato-Soldaten Hauser und Weems haben die Aufgabe, den Transport von Raketensprengköpfen der Firma Mars zu eskortieren. Doch dann kommt ihnen die Terror-Organisation Cobra in die Quere. Die beiden Soldaten werden von einer geheimen Spezialeinheit namens G.I. Joe gerettet. General Clayton `Hawk' Abernathy und seine internationale Truppe versuchen, die mysteriöse Baroness und den gemeingefährlichen Doctor aufzuhalten, ehe Cobra die mit Nanotechnologie bestückten Sprengköpfe einsetzen kann.