Im Winter des Jahres 1944 schließen die Nazis ein Bündnis mit einem russischen Magier, um die drohende Niederlage mit schwarzer Magie abzuwenden. Die Alliierten, unter der Beratung von Professor Broom, können das Ritual verhindern. Doch das Höllentor stand lange genug offen, um etwas hindurch zu lassen. Es ist klein, rot und besitzt zwei Hörner.
Gut 60 Jahre später ist es immer noch rot, allerdings stolze 2,13 Meter groß, hat seine Hörner abgefeilt und ist einer der besten Agenten der B.U.A.P., der Behörde zur Untersuchung und Abwehr parapsychischer Aktivitäten. Er nennt sich Hellboy, so wie ihn sein Ziehvater Professor Broom, bei seiner Entdeckung taufte. Hellboy steht vor seiner schwersten Prüfung als Broom ihn zu sich bittet und mit den Nerven am Ende zu sein scheint. Vor Kurzem kehrte der Professor von einer Expedition in die Arktis zurück, an der, gemeinsam mit den Cavendish-Brüdern teilnahm. Dort haben die Wissenschaftler etwas gefunden, was das Ende der Menschheit heraufbeschwören kann. Broom und Hellboy werden von einem riesigen, froschähnlichen Monster attackiert und der Professor stirbt noch in den Armen seines Adoptivsohnes. Hellboy macht sich mit seinen Freunden und Kollegen Liz Sherman und Abe Sapien auf den Weg zum Cavendish-Haus, wo Hellboy hofft Antworten auf seine Fragen bezüglich der Expedition zu finden. Doch was genau den Höllensohn und seine Gefährten dort erwartet übersteigt sogar das Vorstellungsvermögen eines Teufels'