Im Jahr 1939 in New York City: Berühmte Wissenschaftler verschwinden auf der ganzen Welt; gleichzeitig bedrohen seltsame Flugobjekte und riesige Roboter Manhattan. Reporterin Polly Perkins und ihr Ex-Lover und Flieger Ass Sky Captain setzen alles daran, den offensichtlich verantwortlichen verrückten Dr. Totenkopf, der die gesamte Erde zerstören will, dingfest zu machen. Hilfe bekommen sie von Franky Cook, der Kommandantin eines weiblichen Kampfgeschwaders, und von dem technischen Genie Dex.